重磅！中國首款CAR-T細(xì)胞療法獲批上市重磅！

發(fā)布時間：2021年09月06日

中國迎來首款獲批上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。

細(xì)胞治療是近年來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的“網(wǎng)紅”，也是最具前景的研究方向之一。

國家藥品監(jiān)督管理局信息發(fā)布

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來源：公開資料

6月22日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）發(fā)布最新公示，復(fù)星凱特生物科技有限公司CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品益基利侖賽注射液已正式獲得批準(zhǔn)。

根據(jù)復(fù)星凱特此前公告，該上市申請的適應(yīng)癥為：用于治療二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL。

這意味著中國迎來首款獲批上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，中國CAR-T細(xì)胞治療行業(yè)必將迎來嶄新的競爭格局。

根據(jù)《Nature Reviews Drug Discovery》上發(fā)表的由全球著名醫(yī)療行業(yè)咨詢公司IQVIA艾昆緯聯(lián)合非營利組織癌癥研究所( CRI )進(jìn)行的全球癌癥免疫療法的行業(yè)分析，截止到2021年4月16日，全球共計(jì)有2073種在研的活細(xì)胞治療藥物。

在這2073種細(xì)胞療法中，CAR-T細(xì)胞療法新增的臨床管線達(dá)到299條，新增幅度達(dá)到35%，在免疫細(xì)胞療法中獨(dú)占鰲頭。

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來源：《Nature Reviews Drug Discovery》

此外，根據(jù)世界臨床試驗(yàn)中心的數(shù)據(jù)，目前中國和美國已經(jīng)成為全球最大的CAR-T細(xì)胞療法的研發(fā)國，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目遠(yuǎn)高于其他國家，并且在前期扎堆于CD19靶點(diǎn)之后，國內(nèi)很多CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)將眼光瞄準(zhǔn)實(shí)體瘤，尋找使用CAR-T細(xì)胞療法突破實(shí)體瘤治療的契機(jī)。

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來源：Pixabay官網(wǎng)

根據(jù)《The clinical pipeline for cancer cell therapies》中的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球范圍內(nèi)的大部分的臨床試驗(yàn)管線還是多集中在CD19和BCMA靶點(diǎn)上，伴隨著CAR-T細(xì)胞療法的進(jìn)一步進(jìn)展，中國的CAR-T細(xì)胞研發(fā)公司開始不斷在血液腫瘤和實(shí)體腫瘤上進(jìn)行進(jìn)一步的探索。

血液腫瘤上，則是不斷地提高有效性，目前已經(jīng)有多款CAR-T細(xì)胞療法獲得了很高的初步緩解率，有望進(jìn)一步提高CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤中的治療效果；在實(shí)體腫瘤的治療方面，CAR-T細(xì)胞療法也在不斷探索，包括肝癌、子宮頸癌等，都有了積極的進(jìn)步。

國內(nèi)首款 CAR-T 療法誕生之路

2017年10月18日，阿基侖賽注射液獲得FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Yescarta），用于接受過兩線或以上系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤，包括：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL患者。

Yescarta是FDA批準(zhǔn)的第2款CAR-T療法，是首款針對非霍奇金淋巴瘤的CAR-T療法。Yescarta在美國上市的定價(jià)為37.3萬美元。

在此之前，2017年8月30日，F(xiàn)DA官網(wǎng)宣布批準(zhǔn)諾華CAR-T細(xì)胞療法正式上市，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性兒童、青少年（2~25歲）B-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），商品名為Kymriah，定價(jià)為47.5萬美元/次療程。

已有的成功突破加上誘人的市場應(yīng)用前景，吸引著很多國內(nèi)藥企紛紛入場布局CAR-T療法。

復(fù)星凱特2017年初從美國 Kite Pharma 引進(jìn)Yescarta，取得了其在中國的全面技術(shù)轉(zhuǎn)移和商業(yè)許可權(quán)。

2017年12月5日，復(fù)星凱特生物科技有限公司于4月10日注冊成立，落戶上海張江自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)，遵循中國GMP標(biāo)準(zhǔn)，按照Kite Pharma生產(chǎn)工藝建設(shè)細(xì)胞制備實(shí)驗(yàn)室，啟動Yescarta技術(shù)轉(zhuǎn)移、制備驗(yàn)證等工作。

時隔半年后，2018年5月，復(fù)星凱特向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中?（CDE）遞交FKC876的新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請；2018年8月，CDE正式批準(zhǔn)了復(fù)星凱特的IND申請 （批件號2018L02991）；2018年10月，復(fù)星凱特FKC876的臨床研究通過了中國人類遺傳資源辦公室的審批。

據(jù)公開資料顯示，目前全球共有5款CAR-T療法獲批上市，4款靶向CD19，1款靶向BCMA，分別是諾華的Kymriah，吉利德的Yescarta和Tecartus（2017年10月、2020年7月獲批），百時美施貴寶的Breyanzi 和Abecma（2021年2月、2021年3月獲批）。

在國內(nèi)，進(jìn)入臨床階段的CAR-T療法多達(dá)36款，除了Yescarta以外，藥明巨諾的靶向CD19的CAR-T瑞基侖賽已于2020年6月29日申報(bào)上市，目前處于審評審批階段。諾華的Kymriah正處于III期臨床階段，傳奇生物BCMA CAR-T正處于II期臨床階段。

當(dāng)入局者眾多，CAR-T療法的布局呈現(xiàn)一派欣欣向榮的態(tài)勢，市場的需求吸引了各方進(jìn)入，不僅有很多企業(yè)在布局，很多資本機(jī)構(gòu)也在跟進(jìn)，CAR-T療法的未來市場前景令人樂觀。

行業(yè)聚攏效應(yīng)已形成

不過，梳理國內(nèi)企業(yè)布局免疫療法的研發(fā)管線不難發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品進(jìn)展迅速，但也扎堆嚴(yán)重，這也是硬幣的另一面，高水平的重復(fù)研發(fā)投入以及濫用。目前，在CAR-T市場，這種你追我趕的背后，使得賽道顯得過于擁擠，直接導(dǎo)致了嚴(yán)重的同質(zhì)化。

有數(shù)據(jù)顯示，目前臨床在研的CAR-T項(xiàng)目涉及靶點(diǎn)主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等熱門靶點(diǎn)，其中，我國以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T臨床試驗(yàn)占比就超過了40%，以CD20、CD22和GPC3為靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)較少，以BCMA靶點(diǎn)做臨床試驗(yàn)的占比甚至僅有5%。

上海藥物研究所研究員沈競康認(rèn)為：“國內(nèi)企業(yè)研發(fā)水平提高，但在藥物機(jī)理上，尤其是腫瘤免疫治療，國內(nèi)的企業(yè)在同一水平上過于重復(fù)和集中，我們不希望擁擠在同一個跑道上，希望有更多企業(yè)能夠走到國際前沿，做一些競爭性研究?！?

“在腫瘤治療上，免疫療法當(dāng)然是很大突破，比如在PD-1/L1和CAR-T領(lǐng)域都是?！钡驴怂_斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心教授陳志堅(jiān)在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時表示，“但是其實(shí)只有20%~30%的癌癥患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)，比如胰腺癌就沒什么效果。所以接下來大家想做的就是如何能讓更多的病人受益?！?/span>

除了研究靶點(diǎn)單一，同質(zhì)化的問題，CAR-T療法在實(shí)體瘤中遇到的瓶頸挑戰(zhàn)也同樣扎眼。斯丹賽生物聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學(xué)官吳昭曾向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，CAR-T療法應(yīng)用于實(shí)體瘤需主要解決以下幾個問題：

一是要找到特異性的靶點(diǎn)，找到組織共有的抗原，這點(diǎn)比較困難；

二是如何能使CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)能夠擴(kuò)充起來，目前我們在實(shí)體瘤領(lǐng)域的體內(nèi)療效不明顯，最大的問題就是我們看不到細(xì)胞在體內(nèi)的擴(kuò)增；

三是T細(xì)胞擴(kuò)增起來之后，如何能夠使其到達(dá)實(shí)體瘤部位；

四是T細(xì)胞到達(dá)腫瘤部位后，如何能夠克服腫瘤的微環(huán)境。

“只有解決了這些問題，T細(xì)胞到腫瘤部位后才能夠起到殺死癌細(xì)胞的作用，CAR-T療法才能真正惠及患者?！眳钦颜f道。

細(xì)胞免疫治療全球最熱

在眾多行業(yè)人士看來，細(xì)胞治療的發(fā)展在未來一定會趨于完善，因?yàn)闆]有任何一個藥品能像細(xì)胞治療一樣更接近臨床效果，而在接下來的發(fā)展過程中，也會有更多的醫(yī)生、醫(yī)療機(jī)構(gòu)深度參與到細(xì)胞治療這個行業(yè)領(lǐng)域中，與企業(yè)形成一種協(xié)同關(guān)系，彼此各司其職，又相互協(xié)作，共同助推細(xì)胞治療行業(yè)朝著更穩(wěn)健的方向前進(jìn)。

也有觀點(diǎn)認(rèn)為，在目前布局CAR-T療法的一百余家企業(yè)中，在經(jīng)歷一輪“洗刷”下，會有一部分企業(yè)被淘汰，僅僅會有一小部分企業(yè)能夠走得更遠(yuǎn)、更好。

通用型的CAR-T療法應(yīng)該是細(xì)胞治療領(lǐng)域要努力的方向之一，即把CAR-T從精準(zhǔn)治療，或者四線用藥的藥品變成一個可以真正廣泛使用的通用型藥品，同時，CAR-T未來能否在臨床中能跟其他單抗藥連用，從而形成一種新的治療形態(tài)，這方面的未來發(fā)展空間也是很大的。在工藝上的開發(fā)如何能夠有效降低細(xì)胞治療的成本問題，使其變成穩(wěn)定高效又低成本的真正的藥品。

CAR-NK細(xì)胞

在一期《Cell Stem Cell》期刊發(fā)表了一項(xiàng)最新研究，來自于加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院和明尼蘇達(dá)大學(xué)的科學(xué)家們合作發(fā)現(xiàn)，基于iPSCs獲得的CAR-NK細(xì)胞可能比T細(xì)胞更有明顯的優(yōu)勢，還不會產(chǎn)生與CAR-T類似的毒副作用。

NK細(xì)胞作為自然殺傷細(xì)胞與T細(xì)胞相比，NK細(xì)胞對腫瘤的殺傷力更強(qiáng)，免疫原性更低。經(jīng)過CAR結(jié)構(gòu)修飾后的NK細(xì)胞，能夠高效的識別腫瘤細(xì)胞，并通過釋放殺傷介質(zhì)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等多種手段殺傷腫瘤細(xì)胞。

相比CAR-T療法，Car-NK技術(shù)不僅僅有著和Car-T技術(shù)類似的一系列優(yōu)點(diǎn)，也有著Car-T所不具備的特點(diǎn)。

iPSC-NK細(xì)胞可以達(dá)到批量化

不同于CAR-T療法，細(xì)胞必須分離出體外（這一過程耗時長且費(fèi)用高）。此次試驗(yàn)的研究人員就利用基因改造工程，對體細(xì)胞導(dǎo)入外源基因強(qiáng)行把體細(xì)胞改造成了多能干細(xì)胞（iPSC），有了iPSC就相等于有了生產(chǎn)車間和原料，可以源源不斷的批量生產(chǎn)NK細(xì)胞，也不用受限于單個病患，可以廣泛使用。

CAR-NK細(xì)胞無毒性或副作用

CAR-T可以在人體內(nèi)大量增殖并長期存在，但同時存在嚴(yán)重的毒性或副作用，包括細(xì)胞因子釋放綜合征CRS、神經(jīng)毒性等。如同一個硬幣的兩面，雖然對腫瘤殺傷效果很好，但也使引發(fā)了科學(xué)家對其安全性的擔(dān)憂。

之前的研究表明，NK細(xì)胞不會引發(fā)類似的毒性反應(yīng)，而且在最新的研究中，他們以患癌小鼠為模型證實(shí)，NK細(xì)胞治療幾乎沒有副作用。

雖然具體的作用機(jī)制仍在調(diào)查當(dāng)中，但據(jù)最近的研究顯示，細(xì)胞因子IL-6、TNF、IFN的升高都與CAR-T嚴(yán)重副作用細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性有關(guān)。

例如，早些時候，加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校干細(xì)胞生物學(xué)家Dan Kaufman和同事報(bào)告說，在小鼠中，CAR-NK細(xì)胞對卵巢腫瘤的抵抗能力與CAR-T細(xì)胞相當(dāng)，并且明顯優(yōu)于未改變的NK細(xì)胞。

小鼠試驗(yàn)也表明，使用CAR-NK細(xì)胞可能不會出現(xiàn)CAR-T細(xì)胞的某些副作用，如細(xì)胞因子釋放過多和神經(jīng)損傷。

CAR-NK細(xì)胞也可能不那么容易受到腫瘤的攻擊。因?yàn)镹K細(xì)胞依賴其他受體識別腫瘤細(xì)胞，而不僅僅是CAR細(xì)胞，即使腫瘤的抗原發(fā)生改變，它們也能檢測到。

此外，Kaufman還指出，給患者注射多劑量的CAR-NK細(xì)胞并將其用于腫瘤治療是可行的，而CAR-T細(xì)胞的成本則將患者限制在單一劑量內(nèi)。

CAR-NK細(xì)胞的首批試驗(yàn)于2016年在中國進(jìn)行，對象是患有多種癌癥的患者，初步結(jié)果表明，這些細(xì)胞是安全的。今年在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)對腦癌膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行了CAR-NK細(xì)胞治療測試。

在即將進(jìn)行的MD安德森臨床試驗(yàn)中，B細(xì)胞淋巴瘤患者將在CAR-NK細(xì)胞形成之前接受干細(xì)胞移植和化療，研究人員希望這可以清除殘留的癌細(xì)胞。

相信隨著我們科技的發(fā)展和進(jìn)步，來自人類的智慧終將幫助免疫細(xì)胞在與癌癥的這場戰(zhàn)爭中劃上勝利的休止符。